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분석법 검증(analytical method validation) 가이드라인: 재현 불가능한 결과와 게재 철회를 피하는 방법

이라 크룰 | 2017년4월19일 | 조회수 33,788
분석법 검증(analytical method validation) 가이드라인: 재현 불가능한 결과와 게재 철회를 피하는 방법

연구 경력을 쌓아갈 때 특히 자연 과학이나 다른 과학 또는 공학 관련 분야에서 실제 조사 연구를 수행하는 것은 단지 과정의 한 단계입니다. 하드 데이터 수집이 수반되는 모든 R&D를 진행하기에 앞서 연구자는 반드시 일반적으로 연구 방법이라고 알려진 데이터 수집 전략을 세워야 합니다. 연구 방법에는 유효한 데이터에 이르게 하는 실험을 수행하기 위한 구체적인 접근법이 포함되어 있습니다. 그러면 이 유효한 데이터는 출판 전 반복할 수 있고 재현할 수 있는 것인지 입증될 수 있습니다. 입수한 데이터가 반복될 수 있고, 재현될 수 있고, 표준 검증 방법을 사용하여 검증될 수 있도록 상당한 주의를 기울여 신중히 연구를 기획하고 수행하는 것은 연구자의 책임입니다. 대부분의 R&D에는 어떤 형태의 분석법이 수반되므로 연구 형태가 생물학이든, 생화학이든, 생의학이든, 다른 것이든, 대부분은 사용할 수 있고 유효한 분석 데이터를 수집하는 데 궁극적으로 의존하게 됩니다.

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분석법 검증(AMV, Analytical Method Validation)

시험/분석법 검증(method validation)은 국제의약품규제조화위원회(ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)와 같은 보편적으로 인정받는 기관이 규정한 특정 표준 기준에 부합하는 최종의 최적화된 시험/분석법을 얻는 것과 관련되어 있습니다. ICH는 기본적으로 분석법을 어떻게 검증해야 하는가에 관하여 제약과 바이오 의약 산업은 물론 규제 기관들의 의견도 반영하고 있습니다. 일부 ICH 문서에는 이러한 분석법들을 검증하는 용인된 접근법에 대한 모든 서명자의 합의가 이루어져 있습니다. 그러면 이러한 접근법은 FDA, EMA, JPA 등의 국제 의약 기관에 채택되어 처방 약의 승인과 마케팅을 전반적으로 규제하게 됩니다. 이러한 가이드라인은 아무런 기관도 규제하지 않는 처방전 없이 살 수 있는 의약품에는 적용되지 않습니다. AMV에는 반복성(repeatability), 재현성(reproducibility), 완건성(robustness), 견뢰성(ruggedness), 시스템 적합성(system suitability), 검출 한계(limits of detection), 정량 한계(limits of quantitation) 등과 같은 여러 가지 측면이 있습니다. 하지만 본질로 들어가 보면 AMV는 결국 제약 및 바이오 의약 분야와 규제 분야에서 사용될 과학 분석법의 최종적인 타당성, 실용성, 재현 가능성을 보장하기 위한 것입니다. 동물 실험, 인체 임상 연구, 마케팅에 대해 규제 승인을 얻고자 하는 모든 기업은 반드시 이러한 ICH 가이드라인을 따라야 합니다. 하지만 저널 게재를 목적으로 원고를 투고하는 개인은 전 세계 어떠한 저널이든 이러한 가이드라인을 따르지 않아도 됩니다. 실제로 저널이나 에디터, 리뷰어는 저자에게 AMV 사용에 대한 어떠한 가이드라인을 따르라고 요구하고 있지 않습니다.

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ICH 이외에도 무엇이 검증된 방법인가를 결정하는 다른 기관들이 있지만 ICH는 여전히 가장 인정받는 기관 중 하나입니다. ICH는 모든 약제학 및 생물약제학적 관행 그리고 기업들과 미국 FDA를 포함한 주요 규제 기관들을 관장하고 있습니다. ICH뿐만 아니라 미국 국립표준기술연구소(NIST, National Institute of Standards and Technology)도 다른 몇몇 과학 단체들(IVT/JVT)처럼 검증된 시험/분석법의 개발과 적용을 위한 나름의 가이드라인을 갖고 있습니다. Institute of Validation Technology(IVT)는 전적으로 검증 분야에 집중하고 있는 유명 민간단체로 정기적으로 ≪Journal of Validation Technology≫(JVT)를 발행하고 있습니다. 이 저널은 전적으로 거의 모든 형태의 검증 이슈를 다루는 전통 있는 온라인 학술지입니다.

수많은 서적과 저널, 리뷰 논문, 잡지, 웹사이트가 AMV에 관한 논의를 다루고 있습니다. 예로 분석법 검증을 위한 ICH 가이드라인은 온라인에서 쉽게 찾아볼 수 있습니다. AMV를 위한 ICH 가이드라인과 관련된 키워드를 사용하면 사실상 이와 관련된 규제 기관의 모든 문헌을 볼 수 있을 것입니다. 연구자는 원고를 저널에 투고하기 전 자기 자신의 분석법을 검증할 수 있도록 이러한 기초적이고 기본적인 가이드라인을 인지하고 있어야 합니다. 하지만 또 한 가지 알아야 할 점은 의약품 규제 승인에 맞추기 위한 분석법 검증은 다른 산업이나 기관이 따르고 있는 것과 다를 수 있다는 점입니다. 일반적으로 AMV와 관련된 과학자 대부분은 ICH 가이드라인을 따르는 경향이 있습니다. 하지만 실제로 미국이나 해외에 있는 규제 기관에 문서를 제출할 때 이러한 가이드라인을 의무적으로 따라야 하는 것은 제약과 바이오 의약 산업뿐입니다. 전 세계 그 어떤 과학 저널도 투고 원고에 대해 이와 비슷한 것을 요구하지 않습니다. 이것은 모두 저자가 임시적이고 개별적으로 결정해야 하는 사항입니다. 혹은 리뷰어에 의해 결정될는지도 모르지만, 보통 그럴 가능성은 작습니다. 저자 가이드라인은 결코 ICH나 AMV 요건을 논하지 않습니다.

아래는 AMV를 수행하기 위한 몇 가지 기본적인 ICH 가이드라인입니다.

1. 반복성(repeatability)과 재현성(reproducibility)

화학, 생물학, 생화학, 의약 또는 의학을 목적으로 하는 상대적으로 새로운 분석법은 기본 AMV 요건을 충족해야 합니다. 대부분의 과학 연구에는 하드 데이터, 즉 평균값을 갖고 표준 편차(SD, standard deviation), 상대표준편차(RSD, relative standard deviation), 퍼센트 상대표준편차 (%RSD), 변동계수(CV, coefficient of variation) 등과 같은 그 평균으로부터 편차를 갖는 숫자들을 수집하는 일이 요구됩니다. 모든 연구 간행물은 각 측정이 반복된 횟수를 나타내야 하며, 이는 흔히 ‘n’으로 약칭됩니다. FDA에 따르면 n은 3보다 작아서는 안 되고 이상적으로 6 이상이 되어야 합니다.

리뷰어와 저널 에디터는 데이터가 한 건인 과학 논문을 용인해서는 안 됩니다. 하지만 저널 간행물에는 ICH 기준이 적용되지 않고 그보다 대개는 개별 리뷰어가 AMV에 포함할 내용을 규정합니다. 따라서 저자에 따라, 또 리뷰어에 따라 달라지게 마련이며 대체로 저널이나 저널 에디터에 의해 명시되는 바는 없습니다.

더욱이 n=1인 논문을 저널에 투고하면 이것은 자신의 논문에 불리하게 반영될 수 있습니다. 제가 강조하고 싶은 것은 제가 아는 한 그 어떤 분석 저널도 절대 이러한 검증 요건을 명백하게 명시하거나 규정하지 않는다는 것입니다. ICH의 AMV 가이드라인은 과학 저널의 저자 가이드라인으로 제공되는 일이 없습니다. 모든 저자에게 기대되는 AMV 가이드라인이 무엇인가를 결정짓는 것은 저자와 리뷰어에게 맡겨진 중요한 사항입니다.

모든 분석 데이터 표는 반복성(repeatability), 또는 반복 측정 횟수(n)는 물론이고 모든 평균값에 대한 반복 횟수(와 데이터)를 표시해야 합니다. 또한, 이러한 측정치가 서로 얼마나 밀접한가를 보여주는 SD와 %RSD 등과 같은 지표도 필요합니다. 만약 연구가 올바르게 수행되었다면 이러한 측정 편차 지표는 대개 1~2% 미만으로 매우 작아야 합니다. 이것이 바로 좋은 반복성을 나타내는 것입니다.

모든 측정의 반복성은 일반적으로 한 개인에 의해 수행됩니다. 그렇지만 이러한 측정 또한 원 연구자와 동일한 방법, 기기, 전문 기술, 능력을 사용하여 다른 사람에 의해 반복될 수 있습니다. 반복성은 대개 원 과학자에 의해 테스트 되고 이후 비슷한 기량을 가진 다른 사람에 의해 방법은 동일하지만 다른 실험실, 기기, 시약, 화학물질 등을 사용하여 복제되고 재현됩니다. 그러면 여러 실험실을 걸쳐 전반적인 재현성이 드러납니다. 정량적으로 이 수치들은 작은 퍼센트 RSD 또는 %RSD로 서로 달라야 합니다. 현재의 과학 저널들은 저자에게 재현성을 입증할 것을 요구하지 않기 때문에 많은 저자, 그리고 그에 못지않게 많은 리뷰어는 이러한 것들을 투고 서류에 포함하여 용인할 수 있고 출판 가치가 있는 것으로 판단되도록 해야 한다고 생각하고 있지 않습니다. 이 마지막 문장을 다른 식으로 풀어보겠습니다. 만약 저자가 AMV나 반복성, 재현성을 신경 쓰지 않고 모든 측정을 한 번씩만 진행했다 하더라도 저널의 가이드라인이나 에디터의 바람과는 상관없이 그 원고는 여전히 게재될 수 있습니다.

다시 말해 과학은 한 개인의 고유한 방법을 기반으로 하며 이 방법은 그와 비슷한 기술과 전문 지식을 가진 다른 사람들에 의해 이용됩니다. 그리고 이들은 이러한 방법과 결과 데이터를 활용하여 자기 자신의 R&D를 발전시켜 나갈 수 있게 됩니다. 반면 결과가 재현 불가능한 것으로 판명된다면 이러한 것은 출판되어서는 안 된다고 생각합니다. 왜냐하면, 이러한 재현 불가능한 방법이 다른 과학자들의 시간과 노력, 자원 및 재정을 낭비할 수 있기 때문입니다. 재현 불가능한 연구 출판물은 반드시 게재가 철회되어야 하며 잘못되었고 결함이 있다는 것이 밝혀져야 합니다.

2. 완건성(robustness)과 견뢰성(ruggedness)

성공적인 연구 분석법에는 완건성과 견뢰성 같이 그 외에도 많은 측면이 있습니다. 이것은 온도, 습도, 용매 순도, 시약 출처, 기기 수명, 기기 속성, 기압 등과 같은 운영 매개 변수 내 변화가 있더라도 분석법이 성공적일 수 있다는 의미입니다. 완건한(robust method) 방법은 0 %RSD에서부터 벗어난 값(+/-)까지의 수치 편차 내에서 기대한 것과 같이 기능하는 것을 말합니다. 완건한 방법은 측정의 %RSD가 작고 운영 매개 변수의 작은 변화에 둔감합니다. 반면 완건하지 못한 방법(non-robust method)은 측정의 RSD 또는 %RSD가 매우 크고 정확하고 정밀한 측정을 제공하는 실험 매개 변수가 일반적으로 매우 제한적입니다.

한편 견뢰한 방법(rugged method)은 수많은 반복 측정에도 또는 운영 매개 변수가 변해도 오랜 시간 제 기능을 하며 유용하고 의미 있고 반복할 수 있는 RSD가 작은 데이터를 만들어 냅니다. 대부분 사람은 실용적이고, 경제적이고, 다른 그룹/실험실로 이전해도 유사한 데이터와 RSD가 나오는 방법, 그리고 여기에 더하여 완건성과 견뢰성이 입증된 방법을 사용하고자 합니다. 그러나 사실상 ICH 가이드라인을 따르지 않는 한 어떠한 과학 간행물도 자신의 연구에 완건성과 견뢰성을 논하지 않습니다. 여기에는 제시된 전체 또는 대부분의 데이터를 얻기 위해 사용된 한 세트의 (최적화된) 실험 매개 변수만 언급되는 것이 일반적이며 완건성과 견뢰성과 같은 중요한 개념은 절대 논의되어 있지 않습니다.

3. 시스템 적합성 시험(system suitability testing)

연구자의 방법은 결국 시스템 적합성 시험을 거쳐야 합니다. 즉, 의도된 측정에 적합한 것으로 입증되어야 합니다. 여기에는 알려진 수준으로 실제 샘플에 존재하는 적어도 둘 이상의 구성물과 하나의 구성물, 즉 확인되고 정량화된 실제 분석 물질에 대한 시스템 적합성 표준이 필요합니다. 아울러 이 표준은 그 표준 샘플에 존재하는 다른 구성물로부터 베이스라인 용해 물질 피크가 있는 것으로 확인되어야 합니다. 덧붙여 분석물질 피크는 높은 정확도와 정밀도로 표준 정량법에 따라 확인되고 정량화될 수 있어야 합니다. 하지만 진정한 정량 연구는 시스템 적합성 연구를 먼저 수행함으로써 별도로 수행됩니다. 시스템 적합성은 실제 샘플을 실제로 측정하기에 앞서 분석 시스템이 올바르게 작동하는가를 증명하기 위한 이상적인 방법입니다. 비록 학술 R&D 대부분은 시스템 적합성 샘플을 사용하지 않지만, 일반적으로 많은 산업 연구에서는 실제 샘플을 이용하기 전에 시스템 적합성을 시험해야 하는 것이 요구됩니다.

4. 정확성(accuracy), 정밀성(precision), 검출 한계(detection limits) 등과 같은 AMV의 다른 측면

자신의 분야나 연구를 위한 데이터를 모으기 위한 훌륭한 분석법을 구성하는 요소로 또 무엇이 있을까요? 누구나 분명 설계하기 쉽고, 새로운 사용자들에게 쉽게 가르쳐줄 수 있고, 유지하기 쉽고, 안정적으로 작동하고, 컴퓨터로 제어되고, 신속한 데이터 수집이 가능한 방법을 원할 것입니다. 과학은 분석법이 이러한 바람직한 기준을 충족할 때 더 빠르게 발전하는 경향이 있습니다. 그리고 사람들은 정확도가 높은 데이터(즉 측정과 존재하는 분석 물질의 실제 수준과의 일치)와 각 측정의 정밀성(작은 RSD), 관심 분석 물질에의 특이성(관심 대상인 분석 물질만 인식하고 정량화), 낮은 검출 및 정량 한계, 넓은 직선성(linearity) 범위, 그리고 무엇보다도 완건한(robust) 데이터를 제공하는 방법을 추구하는 경향이 있습니다. 이러한 모든 바람직한 특성은 자신이나 다른 사람의 측정을 위해 적용되는 방법에 반드시 내재해야 합니다.

AMV 수행에 기존 가이드라인을 쉽게 이용할 수 있음에도 불구하고 재현 불가능한 방법과 결과는 여전히 흔히 볼 수 있는 현상입니다. 이러한 결과는 종종 출판된 데이터의 강제 게재 철회로 이어지며 이는 연구자의 명성에 매우 심각한 오점이 됩니다. 그렇다면 반복 불가능한 결과가 출판되는 것을 어떻게 막을 수 있을까요? 만약 연구자들이 자기 자신과 동료에게 통계 처리를 위한 충분한 데이터 건수와 모든 데이터를 표시하도록 (적어도 반복성과 재현성에 대한 시도) 요구한다면 재현 불가능한 연구 간행물이나 재현 불가능성으로 인한 게재 철회가 더는 없을 것입니다. 덧붙여 연구자들도 과학계의 존중이나 경력을 잃지 않게 될 것입니다. 따라서 원 연구를 수행한 연구자나 연구기관이 훌륭한 과학을 행하고 양질의 데이터/결과를 출판하는 관행을 따른다면 과학의 명성과 그 미래도 발전할 것임은 분명해 보입니다. 여러분 자신의 미래도 마찬가지로 그러할 것입니다. 그렇지 않을까요? 

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